La novela relata las últimas horas de vida de Artemio Cruz, un poderoso hombre de la política y los negocios en México, mientras agoniza en su cama.

A través de una estructura fragmentada, la narración alterna entre el presente de su lecho de muerte y diferentes momentos de su pasado.

De este modo, se revisa su infancia, su ascenso durante la Revolución Mexicana, sus amores, traiciones, pérdidas, negocios turbios y alianzas políticas.

Cada episodio revela cómo Artemio, que en su juventud luchó por ideales revolucionarios, terminó convirtiéndose en un hombre cínico, autoritario y corrupto.

A lo largo del texto, el protagonista se confronta consigo mismo. Revive errores, se atormenta con recuerdos y se enfrenta al vacío moral que lo consume.